就像灯泡一样，被设计用来杀死癌症的CAR - T细胞经常因为耗尽和持久性差而耗尽。Doan等人发现，一种名为FOXO1的转录因子通过激活抵消衰竭、促进持久性和增强CAR - T细胞抗肿瘤活性的基因，负责保持CAR - T灯泡的能量。资料来源:斯坦福医学院Gerardo Sotillo
fox01是T细胞记忆所必需的与CAR - T细胞治疗更持久的临床结果有关。
CAR - T细胞疗法已经改变了某些类型癌症的治疗方式，这些CAR - T细胞在患者体内存活的时间越长，它们对癌症的反应就越有效。
现在，在一项新的研究中，费城儿童医院(CHOP)和斯坦福大学医学院的研究人员发现，一种名为fox01的蛋白质可以提高CAR - T细胞的存活率和功能，这可能会导致更有效的CAR - T细胞疗法，并有可能扩大其在难以治疗的癌症中的应用。研究结果最近发表在《自然》杂志上。
T细胞在癌症治疗中的作用
T细胞是一种识别并杀死病原体以保护宿主的免疫细胞。癌症通常能够逃避人体的免疫系统，但由于CAR - T细胞疗法，患者自身的T细胞可以被重新编程，以识别和杀死这些癌细胞，这导致fda批准了某些类型的淋巴瘤和白血病的治疗。
然而，接受CAR - T细胞治疗的患者在一年后仍然治愈的不到50%。其中一个原因是，CAR - T细胞在患者体内的存活时间往往不够长，无法完全根除癌症。先前的研究表明，通过CAR - T细胞疗法治愈的患者通常拥有更长寿的CAR - T细胞，可以更成功地对抗癌细胞。
增强CAR - T细胞寿命的研究
为了确定是什么帮助CAR - T细胞活得更久，研究人员想要了解记忆T细胞背后的潜在生物学原理。记忆T细胞是一种天然T细胞，其目的是维持和保持功能。一种令人感兴趣的蛋白fox01，它能激活与T细胞记忆相关的基因，之前已经在老鼠身上进行了研究，但在人类T细胞或CAR - T细胞上的研究仍然不足。
“通过研究驱动T细胞记忆的因素，比如FOXO1，我们可以加深我们对CAR - T细胞为什么在一些患者中持续存在和更有效地工作的理解，”资深研究作者Evan Weber博士说，他是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的儿科学助理教授，也是CHOP儿童癌症研究中心(CCCR)和细胞和分子治疗中心(CCMT)的细胞和基因治疗研究员。
为了更多地了解FOXO1在人类CAR - T细胞中的作用，本研究中的研究人员使用CRISPR删除了FOXO1。他们发现，在缺乏fox01的情况下，人类CAR - T细胞在动物模型中失去了形成健康记忆细胞或抵御癌症的能力，这支持了fox01控制记忆和抗肿瘤活性的观点。
fox01对CAR - T细胞治疗的影响
然后，研究人员应用方法迫使CAR - T细胞过度表达fox01，在动物模型中，fox01开启了记忆基因，增强了它们坚持和对抗癌症的能力。相反，当研究人员过度表达一种不同的记忆促进因子时，CAR - T细胞活性没有改善，这表明fox01在促进T细胞寿命方面起着更独特的作用。
重要的是，研究人员还发现了患者样本中FOXO1活性与持久性和长期疾病控制相关的证据，从而暗示FOXO1参与临床CAR - T细胞反应。
韦伯说:“这些发现可能有助于改进CAR - T细胞疗法的设计，并可能使更广泛的患者受益。”“我们现在正在与CHOP的实验室合作，分析来自具有特殊持久性的患者的CAR - T细胞，以确定其他蛋白质，如FOXO1，可以用来提高持久性和治疗效果。”
参考:作者:Alexander E. Doan, Katherine P. Mueller, Andy Y. Chen, Geoffrey T. Rouin, Yingshi Chen, Bence Daniel, John Lattin, Martina Markovska, Brett Mozarsky, Jose Arias-Umana, Robert Hapke, in - young Jung, Alice Wang, Peng Xu, Dorota kysz, Gabrielle Zuern, Malek Bashti, Patrick J. Quinn, Zhuang Miao, Katalin Sandor, Wenxi Zhang, Gregory M. Chen, Faith Ryu, Meghan Logun, Junior Hall, Kai Tan, Stephan a . Grupp, Susan E. McClory，Caleb A. Lareau, Joseph A. Fraietta, Elena Sotillo, Ansuman T. Satpathy, Crystal L. Mackall和Evan W. Weber，《自然》，2024年4月10日。DOI: 10.1038 / s41586 - 024 - 07300 - 8
本研究由美国国家癌症研究所免疫治疗发现与发展基金(u01ca232361 - a1、K08CA23188-01、U01CA260852和U54CA232568-01)支持;国家人类基因组研究所资助K99 HGHG012579 (C.A.L.);帕克癌症免疫治疗研究所;V癌症研究基金会;癌症免疫治疗学会罗森博格学者奖;Stand Up 2 Cancer - St. Baldrick's - NCI批准SU2CAACR-DT1113;弗吉尼亚和路德维希癌症研究基金和NCI资助U2C CA233285。
