在乳腺癌中，癌基因的局灶扩增在肿瘤发生中起着关键作用。最近发表在《自然》杂志上的一项研究使用全基因组测序(WGS)、RNA测序和表观基因组数据来确定与乳腺癌局灶性扩增起始相关的潜在机制。
背景
拷贝数扩增是癌症病例中致癌基因激活的一种常见途径。以往的研究表明，癌细胞可以通过多种途径获得高水平的拷贝数扩增。
在某些情况下，在单条DNA双链断裂(DSB)经历断裂-融合-桥(BFB)周期后，致癌基因线性扩增。
这个循环与DNA复制、双中心染色体桥的形成、姐妹染色单体融合和染色体断裂有关，染色体断裂促进另一个DNA断裂。
最近的一项研究表明，高水平的扩增可能源于染色体裂解。染色体外环状dna (cdna)的形成伴随着染色体断裂的可能性，这与大量的染色体断裂和重排有关。
很多时候，BFB周期和染色体分裂是交织在一起的，因为后者可以产生触发BFB的DNA断裂。此外，BFB循环也会导致色裂。
乳腺癌癌基因，如HER2(也称为ERBB2)和细胞周期蛋白D1 (CCND1)经历局灶扩增。这些基因的激活定义了临床相关的亚群。
在乳腺癌中，局灶性扩增发生在肿瘤发生的早期，导致从非典型导管增生过渡到导管癌。
在某些情况下，灶性扩增发生在乳腺癌发生的晚期或治疗期间。这些发现表明癌细胞中存在一个持续的突变过程。
没有太多的研究可以阐明引起局灶性癌基因扩增的初始突变事件。此外，对于起源细胞如何获得扩增子或这种机制是否与乳腺癌表现的危险因素有关的研究也很缺乏。
一个关于这项研究
本研究合并了从公共数据库获得的5个乳腺癌全基因组测序(WGS)数据集，即国际癌症基因组联盟(ICGC)法国队列、泛癌症全基因组分析(PCAWG)联盟、桑格队列、不列颠哥伦比亚队列和耶鲁研究。
本研究共分析了780例患者队列。对所有数据进行重新处理，并采用一套统一的变量调用方法。本研究使用了Bazam、Picard、SAGE、CHORD和Samtools等生物信息学工具。
目前的研究将扩增子定义为绝对拷贝数超过染色体臂基线拷贝数三倍以上的基因组片段。
研究结果
先前的研究表明，雌激素的暴露，特别是在月经和怀孕期间暴露的时间和持续时间，是乳腺癌发展的主要危险因素。
雌激素的药物抑制显著降低了易感人群中乳腺癌的发生频率。
雌激素调节乳腺上皮组织的关键转录因子。它促进细胞增殖，防止细胞凋亡。此外，本研究发现雌激素直接影响基因组结构，并通过易位桥(TB)扩增影响肿瘤发生。
作者观察到，极端的拷贝数事件，如焦放大，可以用作负选择。
目前的研究发现，在一些前列腺癌病例中，染色体桥形成的基因组足迹发生在没有局灶扩增的情况下。在这些情况下，断桥本可以在不引起高电平放大的情况下稳定下来。
在乳腺癌的病例中，TB扩增发生在已经是非整倍体的乳腺细胞中，可能包含驱动点突变。E2-ERα还能拮抗p53诱导的乳腺癌细胞凋亡。这些条件有助于局灶性癌基因扩增。
泛癌症分析显示，结核病扩增在其他类型的癌症中也很常见。然而，这种情况在女性中比在男性中更常见。dna酶I超敏反应被认为是乳腺癌扩增边界热点的重要预测因子。
它也可以表明结核在其他癌症类型中扩增的起源。一些雌激素应答基因，如CCND1和RARA，在许多组织中具有重要功能，其染色质结构表明局部脆弱性。
观察到不同的组织偏好，例如，一些组织倾向于通过经典的BFB与姐妹染色单体修复DSB，而另一些组织则倾向于将染色体间易位作为病灶扩增的初始步骤。
这种分化可能是由于在染色体断裂的DNA末端连接事件中不同的细胞周期阶段。
结论
特别是对于乳腺癌，TB扩增被确定为与局灶性癌基因扩增相关的突变过程。值得注意的是，染色体间易位被发现是包括乳腺癌在内的多种癌症类型中最常见的桥的来源。
这项研究表明，雌激素诱导的DNA断裂是乳腺癌病例的关键因素。
