母体循环氨基酸对子代出生体重有何影响?_国际

在最近发表在《电子生物医学》上的一项研究中，研究人员在两个样本的汇总数据孟德尔随机化(MR)框架中检测了母亲怀孕期间血清中20种氨基酸水平对后代出生体重的影响。

由于母体、胎盘和胎儿之间的相互作用机制是复杂的，所以胎儿如何从母体接收不同的氨基酸还没有深入了解。此外，关于母体氨基酸如何影响胎儿生长发育的人体研究数据很少。所有先前的研究都得出了在高危妊娠中补充氨基酸的不一致的结果。

值得注意的是，既往研究发现，缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等支链氨基酸(BCCAs)通过不依赖钠的L系统通过胎盘的速度更快，且其在母体血清中的浓度较高，导致宫内生长受限妊娠的风险较高。以前的研究已经使用磁共振成像方法来证实母亲在怀孕期间吸烟对胎儿生长缓慢的因果关系。

一个关于这项研究

在目前的MR研究中，研究人员使用母体单核苷酸多态性(SNPs)作为工具变量(IVs)来推断遗传影响的宫内暴露(在本例中是母体循环氨基酸)与后代出生体重之间的因果关系。

他们使用了来自最近代谢物和后代出生体重全基因组关联研究(GWAS)的数据，分别包括多达86,507名和406,063名参与者。此外，该研究数据集包括20种在人体中制造蛋白质的氨基酸。例子包括谷氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸和丝氨酸。

该团队使用加权线性模型调整(wlm调整)分析，这是Warrington等人开发的结构方程建模(SEM)方法的近似方法，用于调整用于评估母体遗传变异与后代出生体重关联的汇总数据中的后代遗传效应。同样，他们估计了基因变异和氨基酸之间的联系。

研究人员从这些GWASs中选择了与20种不同循环氨基酸密切相关的母体snp，这些snp在布拉德福德出生(BiB)研究的2966名孕妇和芬兰研究的4407名妇女中得到了验证。

在BiB研究中，他们在妊娠24至28周测量了氨基酸，作为核磁共振(NMR)代谢组学分析的一部分。该研究得出了2966名欧洲女性体内9种氨基酸的数据。此外，他们从另一项在女性和男性之间进行的GWAS中选择了snp。

接下来，该团队将自然对数转化的氨基酸水平，在5个标准差(SDs)上进行winsorized并转化为Z分数，然后根据母亲年龄和基因组数据中的前10个主成分(PCs)进行调整，例如次要等位基因频率(MAF)。然后，他们将每个结果残差与初级MR分析中使用的相应SNP进行回归。这个实验产生了89个snp -氨基酸关联。

结果

研究结果表明，虽然母亲血清谷氨酰胺和丝氨酸水平对后代出生体重有积极影响，但亮氨酸和苯丙氨酸有消极影响。尽管对于某些氨基酸，这些估计可能不精确，但由于违反MR假设而导致的偏差的一些敏感性分析也支持这些发现。

此外，磁共振分析表明，母体谷氨酰胺(一种非必需氨基酸，当胎儿需求超过母体合成时成为条件必需)对后代出生体重的积极影响可能是肝脏型同工酶依赖的，特别是当谷氨酰胺酶2 (GLS2)错义变体rs2657879检测时。

虽然遗传变异rs2657879具有强烈的积极作用，但对于GLS的表达数量性状位点rs7587672来说，这种作用是相反的。注意，GLS2编码肝脏中帮助谷氨酰胺转化为氨和谷氨酸的催化剂，而GLS编码肾型同工酶。

在妊娠后期，甘氨酸氨基酸为胎儿生长所必需的脱氧核糖核酸(DNA)的合成和甲基化提供了一个碳。然而，有证据表明，甘氨酸的供应仍然低于胎儿的需求，因为它在人类胎盘中的运输不足。值得庆幸的是，母体循环丝氨酸没有被输送到胎儿循环中，然后在子宫胎盘组织中被用来合成甘氨酸，从而有助于胎儿甘氨酸的供应。

目前的研究结果支持上述假设，即母体循环丝氨酸对后代出生体重有因果影响，而甘氨酸没有。然而，基于磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH) rss561931和磷酸丝氨酸磷酸酶(PSPH) rs4947534两个snp的结果表明，这是积极的。请注意，这两个基因位点编码参与丝氨酸新生生物合成的酶。如果使用大样本量，使用多变量MR进一步探索这种相互关联的丝氨酸和甘氨酸代谢可能是有价值的。

研究提出亮氨酸氨基酸通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路调节胎儿肌蛋白合成。因此，在最初的MR分析中，母体循环亮氨酸对后代出生体重有反作用。与之前的研究结果相反，研究人员发现，较高的母体循环支链氨基酸与后代出生体重呈负相关。

然而，由于BCAA代谢与胰岛素抵抗之间的密切联系，需要更多更大样本量的MR研究来描述母亲空腹胰岛素和母亲血清中循环的BCAAs对后代出生体重的影响。最后，主要的MR分析表明苯丙氨酸对后代出生体重有相反的影响，这得到了敏感性分析类似但不精确的影响估计的支持。