SCN3A基因突变导致一系列神经系统疾病，统称为SCN3A相关神经发育障碍，包括不同类型的癫痫和脑畸形。在费城儿童医院(CHOP)的研究人员的一项新研究中，人类诱导多能干细胞(IPSC)技术和基因编辑被用于模拟SCN3A疾病，建立异常神经元功能的机制，并确定一种选择性阻断该通道的药物，该通道可能代表未来这些患者的潜在治疗选择。
这项研究结果最近发表在《大脑》杂志的网站上。
SCN3A基因对形成钠通道的指令进行编码，钠通道是一种蛋白质复合物，它允许带正电荷的钠离子进入脑细胞，激活神经元，在整个大脑和神经系统的脑细胞之间传递电信号。然而，错义变异——由DNA中单个碱基对的改变导致氨基酸的改变——会影响一种叫做Nav1.3的钠通道亚基，导致早期发作和严重的癫痫，以及大脑皮层发育中的结构畸形。
尽管知道哪些亚基和变异与scn3a相关的神经发育障碍相关，但它们如何导致疾病症状的机制尚不清楚。为了帮助解开这个谜团，研究人员使用人类IPSC技术和CRISPR/Cas9基因编辑来比较携带疾病相关的SCN3A变异的人类神经元，以及具有正常钠通道的所谓等基因控制，以研究SCN3A如何控制早期大脑神经元的电活动，以及SCN3A突变如何改变发育中的神经元的活动。
Jérôme Clatot博士说:“scn3a相关的神经发育障碍目前是无法治疗的，并且与儿科患者的高发病率和死亡率相关，这意味着必须找到有效的治疗这类疾病的方法。”Jerome Clatot博士是神经病学部门的研究科学家，也是该研究的第一作者，他与前博士后Qu Quojie和宾夕法尼亚大学神经科学研究生组的学生Julie Merchant一起。“了解SCN3A基因变异如何导致神经系统疾病的机制基础可以帮助我们开发新的治疗方法。”
研究人员能够从ipsc(神经元)中培养出前脑样神经元，这种神经元表达nav1.3介导的钠离子电流的变体，并控制神经元。通过这种方法，研究人员发现，表达这种变体的修改后的神经元增加了缓慢失活(“持续”)的钠离子电流，导致异常的神经元放电模式。
为了测试Nav1.3亚基是否可能成为治疗这组疾病的潜在治疗靶点，研究人员测试了一种Nav1.3选择性阻滞剂。他们发现，使用阻滞剂后，异常的神经元活动恢复正常。
“这项研究很好地利用了人类IPSC技术来模拟SCN3A遗传变异的影响，同时也揭示了Nav1.3如何调节发育中的神经元的电活动，”资深研究作者、儿科神经科医生、CHOP癫痫神经遗传学计划(ENGIN)主任Ethan Goldberg博士说。“nav1.3选择性阻滞剂的早期结果为支持这种治疗scn3a相关疾病的一般治疗方法提供了原理证明，我们希望在未来的研究中对此进行更详细的探索。”
这项研究是Goldberg博士的实验室和干细胞专家Stewart a . Anderson(医学博士，CHOP生命大脑研究所副主任和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院)的实验室合作进行的
这项研究得到了国家神经疾病和中风研究所的资助F31 NS129377和R01 NS119977、March of Dimes Basil O'Connor研究奖、Burroughs Wellcome基金医学科学家职业奖以及Linse/Heckert家族的支持。
Qu等人，“在iPSC衍生的SCN3A脑病神经元模型中靶向阻断异常钠电流。”大脑。2023年11月3日上线。大脑/ awad376 DOI: 10.1093 /。
